SEPTEMBRE 2020: les corticoïdes dans le SDRA: une spécificité dans la covid-19 ?

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Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial

Lancet Respiratory Medicine

 https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(19)30417-5

 Introduction

 Certaines études ont montré un bénéfice de la corticothérapie sur la durée de ventilation mécanique chez les patients en choc septique ou atteints de pneumopathie infectieuse. Les études concernant le SDRA montrent des résultats discordants concernant la mortalité mais semblent suggérer un bénéfice sur la durée de ventilation mécanique. Cependant des preuves solides font encore défaut à ce sujet. Cette étude a pour objectif d'évaluer l'efficacité de la dexaméthasone chez les patients en SDRA modéré à sévère sur la durée de ventilation mécanique.

 Méthodes

 Il s'agit d'une étude multicentrique, contrôlée, ouverte, randomisée, incluant de mars 2013 à décembre 2018 des patients de 17 réanimation espagnoles. Ces patients étaient éligibles s'ils présentaient un SDRA selon les critères de Berlin avec un P/F < 200 malgré 24h de ventilation avec des réglages ventilatoires standardisés (inclusions en deux étapes avec FiO2≥50% et PEP≥10). Étaient exclus les patients sous corticothérapie ou traitement immuno-suppresseur préalable, les patients BPCO sévère et les patients insuffisants cardiaques.

Le groupe intervention recevait de la dexaméthasone à la posologie de 20mg/J durant 5 jours puis 10mg/J durant les 5 jours suivants. La corticothérapie était arrêtée au 10e jour ou à l'extubation.  Le groupe contrôle recevait des soins standards. Le critère de jugement principal était le nombre de jours sans ventilation à 28 jours. Le critère de jugement secondaire était la mortalité à 60 jours. L'analyse principale était effectuée en intention de traiter. Le nombre de sujets nécessaire était basé sur l'hypothèse d'une différence de deux jours sans ventilation ou une diminution de la mortalité de 15% (avec comme hypothèses 9 jours sans ventilation à J28 et 48% de mortalité à J60 dans le groupe contrôle). Pour un risque α bilatéral de 5% et une puissance β de 80%, 314 sujets devaient être inclus.

 Résultats

 L'essai a été arrêté après avoir recruté 88% (277/314) de la taille de l'échantillon prévue du fait de la lenteur des inclusions. Parmi les 1006 patients screenés, 277 ont été randomisés : 139 « dexaméthasone » et 139 contrôle. Les deux groupes étaient comparables. Les 2 principales étiologies de SDRA étaient une pneumopathie dans 53% des cas et un sepsis dans 25% des cas. La ventilation des deux groupes était similaire (PEP moyenne 12.4, Vt moyen 6.9 ml/kg, FiO2 moyenne 0.64, Pplateau moyenne 26 cmH2O, PCO2 moyenne 47 mmHg)

Le nombre moyen de jours sans ventilation était plus élevé dans le groupe dexaméthasone que dans le groupe témoin (-4,8 jours [IC à 95% -2,57 à -7,03]; p<0,0001). À 60 jours, 29 (21%) patients du groupe dexaméthasone et 50 (36%) patients du groupe témoin étaient décédés (-15,3% [-25,9 à -4,9]) ; p=0,0047). La proportion d'événements indésirables (hyperglycémie, pneumothorax et infections en réanimation) n'a pas varié de manière significative entre le groupe dexaméthasone et le groupe témoin.

 

Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19 - Preliminary Report. The RECOVERY Collaborative Group

The New England Journal of Medicine

DOI : 10.1056/NEJMoa2021436

 

Introduction

 L'atteinte pulmonaire de la COVID-19 semble en partie secondaire à une réaction immunitaire disproportionnée. Les glucocorticoïdes paraissent être une piste thérapeutique intéressante malgré les risques associés à leur utilisation. Cette étude a pour objectif d'évaluer l'effet de la Dexaméthasone sur la mortalité à 28 jours des patients hospitalisés pour une COVID-19.

 Méthodes

 L'étude RECOVERY est un essai adaptatif comparant l'efficacité de plusieurs traitements (Dexaméthasone, Lopinavir-Ritonavir, Azithromycine, Hydroxychloroquine, Tocilizumab et sérothérapie). Ce rapport s'intéresse à la comparaison entre le bras traitement standard et le bras Dexaméthasone. Il s'agit d'un essai contrôlé, randomisé en 2 pour 1, en ouvert, réparti sur 176 hôpitaux du Royaume-Uni. Les critères d'inclusion étaient une COVID-19 confirmée par PCR ou cliniquement suspectée et l'absence de risque à participer à l'étude selon le clinicien. Les patients étaient randomisés soit dans le groupe traitement standard, soit dans le groupe Dexaméthasone, où ils recevaient 6mg de Dexaméthasone en une prise PO ou IV durant 10 jours ou moins en cas de sortie d'hospitalisation avant la fin du traitement.

Les données étaient collectées via un formulaire à remplir sur Internet lors de l'inclusion puis à J28 (ou plus tôt si décès ou sortie d'hospitalisation). Le critère de jugement principal était la mortalité à 28 jours. Les critères de jugement secondaires comprenaient la durée d'hospitalisation, ainsi que la nécessité de recours à la ventilation mécanique et/ou le décès chez les patients non intubés à l'inclusion.

Le nombre de sujets nécessaire a été calculé en cours d'étude en prenant pour hypothèse une mortalité de 20% à J28 (sans intervention) et en ayant pour objectif de pouvoir montrer une différence absolue de 4% avec un risque a bilatéral de 1% et une puissance b de 90%. Il fallait ainsi inclure 2000 patients dans le groupe Dexaméthasone et 4000 patients dans le groupe traitement standard. Devant une différence significative d'âge entre les deux groupes (1,1 an), une analyse ajustée sur l'âge a été réalisée a posteriori.

 Résultats

 11303 patients ont été recrutés dans cette étude : 15% ont été exclus car ils ne pouvaient pas recevoir de la Dexaméthasone. 2104 patients ont été randomisés dans le groupe Dexaméthasone et 4321 patients dans le groupe Traitement Standard. Les caractéristiques des deux groupes étaient similaires en dehors d'un âge significativement plus élevé dans le groupe Dexaméthasone (66,9 ans vs 65,8 ans). A l'inclusion, 16% des patients étaient sous ventilation mécanique et 60% étaient oxygéno-requérants. 95% des patients du groupe Dexaméthasone ont reçu au moins une dose du traitement et la durée médiane de traitement était de 7 jours.

La mortalité à 28 jours était significativement plus basse dans le groupe Dexaméth,asone que dans le groupe standard : 482 patient (22,9%) vs 1110 patients (25,7%) ; RR 0.83 [IC 95% 0,75-0,93] ; p< 0.001. Cet effet varie selon le support respiratoire des patients. En effet, la mortalité à 28 jours est plus basse dans le groupe « ventilation mécanique » (29,3% vs 41,4% ; RR 0,64; [IC 95% 0,51-0,81]) que dans le groupe sans oxygénothérapie (17,8% vs 14,0%; RR 1,19; [IC 95% 0,91-1,55]), le groupe avec oxygénothérapie obtenant un résultat significatif (23,3% vs 26,2% ; RR 0,82; [IC 95% 0,72-0,94]). Les résultats étaient similaires avec ou sans ajustement sur l'âge.

Les patients traités par Dexaméthasone avaient une durée d'hospitalisation plus courte (12 jours vs 13 jours) et une plus grande probabilité de sortir d'hospitalisation avant 28 jours (RR 1,10 ; [IC 95%, 1,03-1,17]), avec un effet moins important chez les patients oxygéno-requérants par rapport à ceux sous ventilation mécanique. Parmi les patients oxygéno-requérants, le critère composite « nécessité d'introduire une ventilation mécanique/décès » était moins fréquent chez les patients sous Dexaméthasone (28,1% vs 32% ; RR 0,87 ; [IC 95% 0,79-0,96]).

 

Discussion à propos de ces deux articles

La discussion se resserre pour des raisons d'actualité autour de la COVID-19. Le résultat de Recovery est robuste et une méta-analyse de plusieurs essais (JAMA. doi: 10.1001/jama.2020.17023), incluant Recovery (57% du nombre de patients inclus dans la méta-analyse), montrent une homogénéité convaincante des résultats. Elle permet également de préciser que le traitement par Dexamethasone est aussi valide chez les patients > ou < 60 ans, dans un délai par rapport aux symptômes de plus de 7j, le doute persistant quand le délai est plus court. Il est néanmoins à noter que les patients arrivent rarement en réanimation dans les 7 premiers jours après le début des symptômes. Le traitement semble a contrario plutôt délétère chez les patients sans oxygène.

Une discussion émerge sur le risque aspergillaire associé à la corticothérapie, ce débat n'étant pas indépendant de la dose. Dans les études ayant testé la dose de 6mg/j, et dans la limite de recherches plus ou moins systématiques de cette co-infection, ce sur-risque n'est pas apparu. A la dose plus importante de 20mg utilisé dans les SDRA non COVID-19 de l'étude de Vilar, pas plus. Néanmoins, il convient d'être vigilant car seule une recherche systématique permettra de mesurer l'incidence exacte des aspergilloses. De plus le modèle COVID-19, comme le modèle grippal de SDRA semblent porter un risque de co-infection aspergillaire plus important que d'autres étiologies infectieuses de SDRA.

La dose est discutée. L'étude de Vilar propose une dose supérieure. C'est également une dose supérieure qui est actuellement comparée à la dose de 6mg/j dans l'étude COVIDICUS française actuellement menée. Il est rappelé que, de plus, la durée d'action de la dexaméthasone est prolongée.

 

Enfin, concernant les SDRA non COVID, les présents s'accordent pour dire que l'étude de Vilar amène un argument supplémentaire dans un débat qui ne concernait pour l'instant qu'une ou deux équipes américaines. La corticothérapie à forte dose y apparaît sans effet secondaire notable et associée à un gain de durée de ventilation mécanique loin d'être négligeable.

 

Présents

Drs Bui, Clouzeau, Champion, Sioniac et Prs Boyer, Gruson, Hilbert, Vargas (Médecine Intensive Réanimation, GH Pellegrin), Dr Hanisch (Réanimation, CH Mont-de-Marsan), Drs Andrieu, Mayet, (Réanimation, CH Dax), Dr Martin (Réanimation, CH Libourne), Dr Muller (Réanimation, CH Bayonne), Drs Grenouillet, Fayolle (Unité de Surveillance Continue, CH Arcachon), Dr Dewitte et Pr Joannes-Boyau (Réanimation Magellan, GH Sud), Drs Guisset, Cayrol, Mourrissoux (Médecine Intensive Réanimation, GHSA), Pr Molimard et Dr Berdaï (Pharmacologie Médicale, GH Pellegrin)