Fév 2017: Lévosimendan dans le choc septique

Introduction

Le Lévosimendan (L) est un inotrope singulier de par son action sensibilisatrice de la troponine C au calcium permettant une amélioration de la fonction cardiaque sans accroissement de la consommation en oxygène du myocarde. Des études expérimentales mettent en évidence d'autres effets tels qu'une protection contre l'ischémie-reperfusion, une amélioration de la micro-circulation, une protection contre l'apoptose, etc
Le but de cette étude était de déterminer si l'administration de L permettait de réduire la sévérité des défaillances d'organes chez des patients adultes en choc septique, en complément des soins standards.

Méthodes

Il s'agit d'une étude randomisée, contrôlée, multicentrique, en double aveugle contre placebo réalisée dans 34 réanimations au Royaume-Uni. Les patients en choc septique admis depuis moins de 24h étaient inclus et randomisés en deux groupes pour recevoir soit L à la dose de 0,2 µg/kg/min pendant 24h selon un protocole, soit un placebo. Ce traitement était administré en complément des soins standards.
Le critère de jugement principal était la moyenne du score SOFA journalier des 28 premiers jours. Les critères de jugement secondaires incluaient la mortalité à J28, la durée de séjour, de ventilation, et les effets indésirables.
Le calcul d'effectif (n=516 patients) a été réalisé à partir d'une différence de 0.5pts de SOFA avec une déviation standard de 1.5 pour une puissance de 90% et un risque alpha de 5%.

Résultats

516 patients ont été admis de janvier 2014 à décembre 2015. 255 patients dans le groupe L, et 253 patients dans le groupe placebo furent analysés en intention de traiter. Aucune différence significative de score SOFA moyen à J28 n'a été trouvée entre les deux groupes (6.68±3.96 vs. 6.06±3.89; différence 0.61; intervalle de confiance à 95% [CI], �'0.07 à 1.29; p=0.053). La mortalité à J28 étaient de 34,5% dans le groupe L et 30,9% dans le groupe placebo (différence absolue, 3.6 %; 95% IC, �'4.5 à 11.7; p=0.43). Parmi les patients ventilés à l'inclusion, ceux du groupe L étaient, à J28, significativement moins susceptibles d'être sevrés de la ventilation mécanique que ceux du groupe placebo (hazard ratio, 0.77; 95% IC, 0.60 à 0.97; p=0.03). Il y a eu statistiquement plus de tachyarythmies supra-ventriculaires dans le groupe L que dans le groupe placebo (3.1% vs. 0.4%; différence absolue, 2.7 %; 95% IC, 0.1 à 5.3; P=0.04).

 Discussion

Le consensus s'établit très vite entre les experts et la salle sur les résultats de l'étude. Le lévosimendan n'apporte aucun bénéfice par rapport au placebo dans le choc septique et pourrait  même être délétère (troubles du rythme notamment). Aucune critique majeure n'est faite à l'étude elle-même en terme méthodologique pour expliquer l'absence d'effet positif du lévosimendan. Ce résultat est donc méthodologiquement solide.
Deux limites sont néanmoins relevées : le traitement par L a été fait tardivement dans la prise en charge des patients (H 16 du choc) et le choix de patients septiques sans atteinte cardiogénique associée ou liée au sepsis ne rendait pas logique la prescription du lévosimendan qui est un agent inotrope positif.

La discussion s'oriente donc assez vite sur l'état des lieux des autres indications. Le ZIMINO est disponible et a une AMM en France dans le traitement à court terme de l'insuffisance cardiaque chronique sévère en décompensation aiguë  lorsque le traitement habituel est insuffisant et lorsque l'utilisation d'un agent inotrope est appropriée chez l'adulte (1600 euros la cure). Les données cliniques actuelles ne justifient pourtant pas de son efficacité dans cette indication. En effet, les quatre études randomisées (LIDO, Revive I et II, Survive) n'ont pas apporté un niveau de preuve suffisant. Deux autres études randomisées (LICORN, levo-CTS), certainement mieux ciblées autour d'une chirurgie cardiaque, sont en cours. Leurs résultats intermédiaires ne semblent pas favorables au lévosimendan  https://www.streetinsider.com/Corporate+News/Tenax+Therapeutics+(TENX)+Says+Phase+3+LEVO-CTS+Trial+in+Cardiac+Surgery+Did+Not+Achieve+Dual+Endpoint/12478646.html  

Il semble pourtant qu'il existe un réel besoin thérapeutique dans une population spécifique d'intérêt, comme le sevrage plus rapide des techniques d'ECLS ou l'insuffisance cardiaque aigue au stade de choc cardiogénique. Des retours d'expériences positives expliquent les prescriptions croissantes sur le plan national. Toutefois, les experts reconnaissent qu'il n'existe à ce jour aucune étude de fort niveau de preuve justifiant une telle pratique. Cet état de fait justifie de sénioriser impérativement  la prescription de L et de tenir à jour un registre de prescription local voire national.    

Voilà un produit coûteux qui n'a jamais fait sa preuve dans son indication princeps et qui se retrouve testé dans une indication de choc septique, supportée par des activités anti-inflammatoires anti-oxydantes Cette recherche d'une indication plus large que celle actuelle qui n'a déjà qu'un très faible niveau de preuve peut être regrettable si on en croit les impressions actuelles des cliniciens qui s'en servent dans les niches déjà citées. Dans l'histoire du traitement du sepsis sévère, cela rappelle la saga de la protéine C activée !