Sept 2016: Isavuconazole dans l'aspergillose

Un azolé peut en cacher un autre

Isavuconazole vs Voriconazole for primary treatment of invasive mould
disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi (SECURE): a
phase 3, randomized-controlled, non inferiority trial

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26684607
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Introduction

Le voriconazole (VZ) est le traitement de référence dans l'aspergillose mais il a de nombreuses interactions rendant son utilisation difficile. Cette étude a pour objectif principal de comparer la mortalité toutes causes confondues à J42 du VZ vs Isavuconazole (IZ).

Méthodes

Etude de phase 3, randomisée, stratifiée (greffe vs tumeur solide, zone géographique), en double aveugle, multicentrique (102 centres), de non infériorité, entre mars 2007 et mars 2013.  
Inclusion de patients > 18ans, avec une infection à Aspergillus ou autres champignons filamenteux, prouvée, probable ou possible selon les critères cliniques, radiologiques et mycologiques (EORTC/MSG 2008). Etaient exclus tous les patients présentant une contre-indication à l'un des traitements (insuffisance rénale, hépatique, allongement du QT), ayant un traitement interférant avec VZ ou IZ, les immunodéprimés (CD4 < 400), les patients sous ventilation mécanique ou les patients présentant une aspergillose chronique, aspergillome ou aspergillose bronchopulmonaire allergique.
Le VZ était donné selon les recommandations, l'IZ était donné à la dose de 200 mg IV toutes les 8h pendant 48h puis 200 mg IV ou PO par jour, sans dosages pharmacologiques.

Le critère de jugement principal (CJP) était la mortalité toutes causes confondues à J42. Le nombre de sujet nécessaire a été calculé en ITT à 255 patients par groupe pour une puissance de 80%, un risque alpha de 5%, une mortalité attendue de 20% et un seuil de non-infériorité de 10%.
Outre l'ITT, une ITT modifiée (mITT, réduite aux patients ayant une infection fongique probable ou prouvée), une ITT mycologique (myITT, réduite aux patients ayant une aspergillose probable ou prouvée) et une analyse per protocole ont été menées.

Résultats

258 patients ont été inclus dans chaque bras. Les patients présentant une infection fongique probable ou prouvée étaient de 143 dans le groupe IZ et de 129 dans le groupe VZ. La mortalité à J42 était significativement non-inférieure dans le groupe IZ 19% vs VZ 20% (différence -1 % (IC 95% : -5.8 à +5.7)). Les résultats étaient similaires concernant l'analyse per protocole (PP), la mITT, myITT et la mortalité à J84.
Concernant les effets indésirables, il n'y a pas de différence globale (96 vs 98%, p=0,12) mais les complications cutanées, ophtalmologiques (15 % IZ vs 27% VZ, p=0,002) et hépatiques sont moins fréquentes avec IZ.

Discussion

Plusieurs critiques ont été formulées par les personnes présentes Concernant les résultats de l'étude

- L'IZ semble amener quelques améliorations par rapport au VZ sur le profil de tolérance même si les analyses répétées du tableau 3 sont responsables d'une augmentation du risque alpha (c'est-à-dire augmentent la probabilité de trouver un résultat significatif par chance). Les effets secondaires ophtalmologiques classiquement décrits avec le VZ sont néanmoins moindres dans le bras IZ.

- Concernant la validité interne de l'étude:

     - Choix du CJP : un CJ clinique plus simple n'aurait-il pas été plus pertinent même s'il reste malheureusement souvent subjectif ? Une mesure encore plus éloignée de la mortalité aurait-elle pu être plus pertinente car ces infections modifient le pronostic des patients à long terme ?
        - Type d'analyse : les auteurs auraient dû préférer l'analyse en PP car celle-ci est plus adaptée à la recherche d'une éventuelle mauvaise tolérance de l'IZ vs VZ. D'autre part, l'analyse en mITT n'est pas classique. En effet, elle ne se contente pas de réduire l'analyse en ITT aux seuls patients ayant pris au moins une dose d'antifongique mais aussi en sélectionnant les patients ayant une aspergillose prouvée ou probable en laissant de côté les possibles : d'où une réduction de moitié des effectifs.  Cependant aussi bien l'analyse en PP que l'analyse en mIPP sont robustes par rapport à l'analyse en ITT.
     - Conduite du groupe témoin : l'absence de dosage du VZ, pourtant recommandé dans cette étude, pourrait avoir désavantagé ce groupe en sous-traitant certains malades ou à l'inverse en en sur-exposant d'autres et ainsi en augmentant le risque d'effets secondaires.

- Concernant la validité externe de l'étude

      - L'étude a été conduite sur une période longue ce qui pourrait avoir amené des différences de diagnostic notamment des formes probables mais aussi des différences de prophylaxie. Ce problème a contribué  à exclure les patients ayant reçu une prophylaxie et a réduit la validité externe d'autant.
      - Inclusion essentiellement de formes pulmonaires d'infections fongiques avec un gros contingent d'aspergillose plus que de zygomycoses,  fusarioses ou infections à moisissures or IZ pourrait avoir une activité supérieure notamment sur les zygomycètes, mais inférieure si présence de  localisations autres que pulmonaires.
      - L'IZ amène un profil de tolérance différent, qui pourrait être intéressant en termes d'interactions médicamenteuses par rapport au VZ (moins d'interactions avec le cytochrome P450). L'IZ devra faire certainement ses preuves en vie réelle et des études pourront notamment s'intéresser à son dosage (demi-vie longue donc attention moins facile à adapter),  à ses interactions, à ses effets secondaires et aux résistances fongiques plus ou moins croisées avec les autres azolés.

Conclusion

Cette étude démontre la non-infériorité de l'IZ sur le VZ dans les infections fongiques à moisissures (dont l'aspergillose). Néanmoins, l'IZ ne peut  prétendre remplacer le VZ suite à cette étude (aSMR V pour l'HAS : aucune amélioration du service rendu). On ne peut méconnaitre ce risque à un moment proche de la tombée du VZ dans le domaine public.

Experts

Dr Accoceberry et Dr Etienne (Laboratoire de mycologie, GH Pellegrin), Dr Blanchard (Pneumologie, GH Sud), Pr Cazanave (Maladies Infectieuses et Tropicales, GH pellegrin)

Présents

Pr Gruson, Dr Clouzeau, Dr Pillet, Dr Bui, Dr Sazio, Dr Martin, Dr Romen, Dr Champion, Pr Boyer (Médecine Intensive Réanimation GH Pellegrin); Dr Berdaï (Pharmacologie, GH Pellegrin)