FEV 2025 C3G PROPHYLACTIQUE CHEZ LE NEUROLESE DE REA : LA RESISTANCE PASSEE PAR PERTE ET PROPHY ?

Introduction

Les patients neurolésés sont plus à risque de développer une PAVM précoce, ce qui pourrait détériorer leur pronostic neurologique. Une antibiothérapie courte sans vraie décontamination digestive a été étudié, mais de nombreuses limites ne permettent pas de conclure à des recommandations. L'étude PROPHY-VAP a pour objectif principal d'évaluer si une dose unique de Ceftriaxone, sans décontamination associée, permettrait de réduire significativement le nombre de PAVM précoce chez les patients neurolésés nécessitant une ventilation mécanique.

Méthodes

Etude multicentrique dans 9 réanimations de 8 CHU français, contrôlée, randomisée en double aveugle comparant une dose unique de Ceftriaxone 2g contre placebo, donnée dans les 12h suivant l'intubation orotrachéale. Les patients adultes présentant un score de Glasgow ≤ 12 causé par un traumatisme crânien, accident vasculaire cérébral ou hémorragie sous-arachnoïdienne, et nécessitant une ventilation mécanique > 48h étaient inclus dans l'étude. Les critères d'exclusion comprenaient notamment un coma dû à tumeur, infection ou ACR, haut risque de décès dans les 48h, intubation nasotrachéale ou ventilation sur trachéostomie, antibiothérapie déjà en cours, hospitalisation le mois précédent, contre-indication à la Ceftriaxone. Le critère de jugement principal était la proportion de patient développant une PAVM entre J2 et J7 de ventilation mécanique, diagnostiquée sur une association de critères cliniques, radiologiques et microbiologiques, puis revus par un comité d'adjudication. Les critères de jugement secondaire regroupaient les proportions de PAVM, le nombre de jour sans antibiothérapie ou sans ventilation mécanique, les antibiothérapies utilisées. Les critères de sécurité regroupaient notamment la mortalité à J28 et J60. Afin d'assurer une puissance de 90% permettant de détecter une différence de 15% (risque de PAVM J2-7 estimé à 30% dans le groupe placebo), il était prévu d'inclure 354 patients au minimum pour un risque alpha bilatéral à 5%.

Résultats 

Sur les 2230 patients initialement éligibles, 345 ont été randomisés :162 groupe Ceftriaxone et 157 groupe placebo, après exclusion de 26 patients pour retrait de consentement. Les caractéristiques des patients étaient bien réparties entre les 2 groupes, avec une proportion des sexes, des antécédents, et de la gravité équivalente, ainsi qu'un âge médian semblable respectivement à 56 et 57 ans. On note par ailleurs une plus grande proportion d'hémorragie sous-arachnoïdienne dans le groupe placebo (45% vs. 38% dans le groupe Ceftriaxone), et une plus grande proportion de traumatisme crânien dans le groupe Ceftriaxone (30% vs. 26% dans le groupe placebo). Au total, la proportion de PAVM J2-7 était significativement plus basse dans le groupe Ceftriaxone (14 %) que dans le groupe placebo (32%) (HR 0.60 [0.38-0.95], p=0.030). Concernant les critères de jugement secondaires, la proportion de PAVM était aussi plus basse dans le groupe Ceftriaxone (20%) que dans le groupe placebo (36%); le nombre de jours sans VM était significativement inférieur dans le groupe Ceftriaxone que dans le groupe placebo (9 jours vs. 5 jours ; p=0.023) ; le nombre de jours sans antibiotiques était aussi significativement plus bas dans le groupe Ceftriaxone que dans le groupe placebo (21 jours vs. 15 jours ; p< 0.0001). La mortalité à J28 était significativement inférieure dans le groupe Ceftriaxone (15%) que dans le groupe placebo (25%) (HR 0.62 [0.39-0.97] p value = 0.036) ; la mortalité à J60 ne présentait cependant pas de différence significative entre les deux groupes. Par ailleurs, il n'était pas retrouvé d'émergence de résistances bactériennes ou d'effets indésirables imputables à la Ceftriaxone mais 2 patients sur 59 (qui ont eu la recherche systématique) du groupe C3G ont présenté une émergence de BLSE dans les selles.

Discussion

La discussion s'est d'abord orientée sur la validité interne de cette étude, globalement solide. Il a tout de même été noté les nombreux retraits pour consentement retiré qui affaiblissent l'analyse en ITT. De plus, la mesure du critère de jugement principal (PAVM) qui a borné leur recherche à J7 plutôt que J5, définition des PAVM précoces, est un choix discutable : d'autres bornes (de J2 à J5 pour éviter les pneumopathies d'inhalation qui posent une autre problématique ; l'ensemble des pneumopathies nosocomiales jusqu'à la sortie du patient de réanimation) étaient pertinentes. Une grosse critique tient au diagnostic microbiologique, puisque celui-ci pouvait découler d'une aspiration trachéale (2/3 des cas). Or, les auteurs eux-mêmes disent que « le but de l'antibioprophylaxie est de diminuer la colonisation trachéale dans le but ultime de diminuer le taux de PAVM ». Ainsi, diagnostiquer les PAVM par aspiration trachéale mesure la première étape, c'est-à-dire la décontamination trachéale mais pas l'infection profonde. La comparabilité des groupes n'est pas bien rapportée, notamment sur le respect des ACSOS qui jouent un rôle pronostic et sur le respect des autres mesures de prévention des PAVM sachant que certains centres utilisaient des soins de bouche à l'eau stérile alors que la CHX à 0,12% reste recommandée. Enfin, concernant la surveillance de l'émergence de résistance, l'étude n'était ni assez puissante en terme de patients inclus, ni assez longue pour déterminer ce type d'effets secondaires et la recherche n'a pas eu lieu dans tous les centres.

Concernant la validité externe, plusieurs points ont été discutés. En terme de représentabilité d'abord, il faut noter l'exclusion des arrêts cardiaques, les très nombreuses exclusions à cause d'une antibiothérapie démarrée avant la réanimation. Concernant le critère de jugement principal, il a été choisi de vérifier la présence de PAVM par un comité d'adjudication et de ne pas tenir compte d'un nombre important de PAVM suspectées et traitées dans la vie réelle par les cliniciens (n=67/193), ce qui en diminue l'applicabilité.

L'essentiel de la discussion va se porter sur la question des résistances aux antibiotiques. En effet dans l'étude, les investigateurs ne savent pas s'ils ont administré un antibiotique ou du placebo et cela n'a donc pu influencer le choix de la première antibiothérapie d'une PAVM ou autre infection. Ainsi les antibiotiques utilisés sont identiques dans les deux groupes, ce qui a diminué la possibilité d'une émergence de résistance. Mais dans la vie réelle, il est tout à fait probable que la première antibiothérapie commencée tienne compte de l'injection prophylactique de C3G, cette fois-ci connue par les cliniciens, et les conduise à une plus forte pression antibiotique lors du traitement de la première infection, perdant les bénéfices de la réduction de durée d'antibiotique dans les 28 premiers jours qui est bien démontrée par cette étude. Il est à noter tout de même que dans le sous-groupe des patients chez qui un écouvillon rectal a été réalisé (n=59 patients), 2 émergences de BLE ont été constatées ce qui est loin d'être anodin si la prophylaxie par C3G devenait maintenant une pratique largement acceptée.

Que conclure ? Dans une population de patient neuro-lésé chez qui le maintien de 'apyrexie est devenu un dogme, il pourrait être tentant pour les cliniciens d'utiliser cette prophylaxie afin de limiter d'une part par les pneumopathie d'inhalation et d'autre part les PAVM précoces. Néanmoins, certaines données montrent la rareté des pneumopathie d'inhalation et une relative innocuité des bronchites d'inhalation ce qui pourrait conduire à une plus grande abstention antibiotique. La prescription d'antipyrétique et de soins locaux suffirait alors. Administrer une C3G en prophylaxie est également efficace comme le montre cette étude, mais comporte le risque d'une sélection de résistance aux antibiotiques et d'une modification du microbiote, ce que cette étude n'a pas infirmé et qui sera l'objet d'une seconde étude du même groupe.

Présents

Drs Champion, Godard, Sioniac, Guillotin, Pinel, Dumery, Meguerditchian, Mourrissoux et Pr Boyer ; MIR GHP et GHSA CHU Bordeaux

Dr Berdaï, Service de Pharmacologie, GHP CHU Bordeaux

Drs Stecken, Petit, Carrié ; Réanimation Chirurgicale GHP CHU Bordeaux

Réanimation polyvalente, GHS CHU Bordeaux

Réanimation polyvalente, CH Mont de Marsan

Réanimation polyvalente, CH Pau,

Réanimation polyvalente, CH Périgueux