Juin 2022 les diurétiques à la phase de stabilisation du sepsis ?

Cinotti et al. Crit Care (2021) 25:98

Diuretics decrease fluid balance in patients on invasive mechanical ventilation: the randomized-controlled single blind, IRIHS study
https://doi.org/10.1186/s13054-021-03509-5

Introduction :

La surcharge hydrosodée est associée à une mauvaise évolution clinique notamment en cas de sepsis. Des stratégies d'apport restrictif ainsi que des diurétiques dans la phase précoce de la réanimation ont mis en évidence une diminution de la durée de ventilation mécanique sans modifier la mortalité. Aucune étude n'a jusqu'à maintenant évalué l'efficacité et la tolérance des diurétiques dans la phase de stabilisation en réanimation.

Méthode :

Étude menée de 2015-2019, multicentrique prospective randomisée stratifiée sur le centre, la prise de diurétique et les épisodes d'insuffisance rénale aigue et comparant une intervention (furosémide posologie maximale de 250mg/j) à une groupe sans furosémide en dehors des situations nécessaires (insuffisance cardiaque, OAP).

Les patients inclus > 18 ans sous ventilation mécanique, avec un bilan hydro-sodé positif, stable sur le plan hémodynamique (hors vasopresseur). Les patients insuffisants rénaux chroniques, traumatisé cérébral, décompensation de cirrhose étaient exclus de l'étude.

Le critère de jugement principal est la différence entre le poids à la randomisation et le poids à l'extubation.

Le nombre de sujet nécessaire pour un risque alpha 0.05 et une puissance de 80 % avec une différence de 5kg estimé entre les 2 groupes était calculé à 172 patients, soit 86 dans chaque groupe. L'analyse est réalisée en ITT, avec plusieurs méthodes de prise en compte des perdus de vue (imputation, cas ayant finalisé l'étude, pire scénario, dernière observation).

Résultat :

171 patients ont été inclus : 89 patients groupe contrôle et 77 groupe intervention sans différence pertinente entre les 2 groupes.

En analyse en imputation, dernière observation et cas complet, mise en évidence dans le groupe intervention d'une diminution de poids de �' 4.9 [�' 7.4; �' 2.5] <0.001, qui n'a pas pu être mis en évidence sur l'analyse en pire cas.

Sur les critères secondaires d'efficacité, il n'existe pas de différence significative notamment sur la durée de ventilation mécanique, ni sur la mortalité 16 (18%) dans le groupe contrôle et  11 (14%) dans le groupe intervention (RR 0.8 [0.3-1.9] p=0.5).

Il existe cependant une diminution du taux d'insuffisance rénale dans le groupe intervention 67 (75.3%) vs dans le groupe contrôle 46 (59.7%) ; p=0.03. Pas de différence significative sur les troubles du rythme cardiaque.

Discussion :

La discussion s'engage sur des points méthodologiques internes à l'étude.

Le groupe contrôle est challengé : l'étude n'est pas en aveugle et les diurétiques n'ont pas été interdits mais limités au maximum. Aucun contrôle n'a été non plus prévu sur l'hydratation hydro sodée. Le pragmatisme l'a emporté sur le caractère expérimental dans la construction de l'étude. Enfin il est surprenant que la créatininémie > 180 apparaisse comme un critère d'arrêt des diurétiques alors que c'est un critère de non inclusion. Mais aucun patient n'a été concerné par ce critère. Dans les deux groupes, l'absence de différenciation entre le critère diurèse ou le critère créatinine pour mesurer le KDIGO a également été regretté.

Le critère de jugement principal est interrogé comme critère intermédiaire. L'absence de natriurèse associée pour vérifier l'efficacité des diurétiques est citée. Il est enfin noté la survenue d'amendements en cours d'étude sur la façon de le mesurer ou encore sur la fiabilité de la mesure du poids. Pour répondre, il est relevé que toutes les pesées ont été réalisées sur le même type de lit, que l'amendement a été fait tôt dans l'étude ce qui crée un tout petit nombre de patient pré-amendement. Là encore, le choix s'est porté sur le pragmatisme plus que sur le côté expérimental dans l'étude afin de se rapprocher de la vie réelle, ce qui explique aussi l'absence de mesure systématique de la natriurèse. En l'absence constatée de dysnatrémie, on ne voit de toute manière pas bien comment les personnes auraient pu perdre du poids sans perdre du sodium (et de l'eau) dans les urines. Enfin, c'est une étude pilote ayant pour objet de vérifier si les diurétiques conduisaient bien à une perte d'œdème et de poids, ce qui n'est pas si intuitif vu le nombre de remplissage pirate que peut recevoir potentiellement un patient de réanimation.

Les résultats sont clairs : quelle que soit l'analyse (ITT, PP, ITT modifiée qui est l'analyse principale, méthodes d'imputation multiples pour les perdus de vue) la perte de poids est vérifiée dans le groupe diurétique (environ 5 kg). Par contre les résultats sur la durée de ventilation ou la mortalité, outre le fait qu'ils ne sont pas significatifs, sont grevés de différences cliniquement pertinentes à baseline avec plus de CKD, d'insuffisance respiratoire chronique en défaveur du groupe contrôle, un peu plus d'« elective surgery » en faveur du groupe diurétiques. Par ailleurs les diurétiques apparaissent comme sûrs puisque malgré 10% de plus d'hypokaliémie et d'hypernatrémie, aucune conséquence clinique supplémentaire n'a été relevée par rapport au groupe contrôle. Au contraire la fonction rénale s'est améliorée dans le groupe diurétique, ce qui est en faveur de syndromes cardio rénaux dans le groupe diurétique.

Puis les différents présents ont discuté de l'utilisation des résultats de l'étude. 

Tout le monde s'accorde à trouver que cette étude est la première à clarifier ce qui peut être qualifié d'une efficacité des diurétiques sur le poids du patient et donc sur ses œdèmes, sans risque pour lui. Contrairement à d'autres études publiées regroupées au sein de méta analyses (phase initiale d'un choc septique ou d'un sdra, stratégies libérales vs restrictives), les diurétiques sont ici faits après stabilisation du patient sur le plan septique. On peut donc penser que la tolérance en est meilleure, notamment en termes de second hit éventuel (une hypothèse physiopathologique restant à démontrer). Le bénéfice a comme hypothèse que le surplus d'œdème peut jouer sur des fonctions physiologiques vitales comme la capacité à être sevré du respirateur ou la capacité à éviter un syndrome du compartiment abdominal ou même enfin sur la résolution d'un syndrome cardio-rénal. 

Malgré l'emballement de cliniciens à « éliminer les cristaux de sels qui sortent à la peau », le rapport bénéfice risque de cette stratégie reste néanmoins à démontrer : un PHRC est en cours de construction pour répondre à cette question.

Présents :

Drs Bui, Pillet, Orieux, Guillotin, Sioniac, Acquier, Youssef, Prs Gruson et Boyer Médecine Intensive Réanimation GHP; Dr Khan, Mourrissoux Médecine Intensive Réanimation GHSA; Dr Petit et collègues Réanimation chirurgicale GHP; Dr Dewitte et collègues Réanimation chirurgicale GHS ; Dr Bello et collègues Réanimation CH Périgueux; Drs Romen et collègues Réanimation CH Pau; Dr Grenouillet Coordination de l'Evaluation Clinique et de la Qualité des soins ; Dr Rubin Néphrologie GHP ; Pr Jean Reignier Médecine Intensive Réanimation, CHU Nantes