DEC 2023 Le Standard de Liège ? Le plasma dans la covid sévère !

Introduction 

Au cours de l'infection SARSCov2, la plasmathérapie permettrait d'obtenir une immunisation passive en diminuant le portage viral dans les poumons. La plasmathérapie a déjà été utilisée de manière empirique lors du SARS de Hong Kong en 2003 (diminution de la durée d'hospitalisation), de H1N1 en 2009, de Ebola en 2015, et du Coronavirus au Moyen Orient en 2015 (diminution de la charge virale et de la mortalité).  Dans la Covid, une méta analyse de 2021 sur la mortalité des formes modérées à sévère a conclu à une absence de différence significative en comparaison au bras standard. Le sous-groupe des patients à forme sévère en réanimation ne semblait pas bénéficier non plus de la plasmathérapie, mais aucune étude spécifique ne s'était intéressée à ces patients. L'objectif des auteurs était de démontrer que l'immunisation passive par plasmathérapie réduit la mortalité lorsqu'administrée précocement à des patients intubés pour SDRA à Covid-19.

Méthode

Il s'agissait d'un essai ouvert, multicentrique, belge. Le bras plasmathérapie était comparé au bras standard, avec une randomisation de 1 pour 1. L'inclusion dans l'essai devait être précoce après l'intubation (<5j) d'un SDRA. La plasmathérapie était dosée et seule une titration d'Ac à 1:320 voire 1 :160 si pénurie dans les stocks était administrée sous forme de de 2 unités de plasma dans les 24h de l'inclusion.

Le critère de jugement principal était la mortalité à J28. Les secondaires étaient : effets indésirables, réponse inflammatoire, score SOFA, usage de suppléance d'organe, durée d'hospitalisation, mortalité à J90 et J365.

La mortalité prévue pour le bras standard était de 40%. L'objectif était de montrer une réduction de mortalité à 33% dans le bras expérimental, ce qui faisait en nombre de patients à inclure 250 patients dans chaque bras pour une puissance de 80% et un risque alpha de 5%.

Résultats

Entre septembre 2020 et mars 2022, 1034 patients ont été screenés et 475 inclus, l'étude étant close prématurément devant le ralentissement de la pandémie. Les caractéristiques des patients étaient similaires entre les deux groupes, majoritairement hommes, de 64 ans, à J12 de leur infection. Environ 10% des patients étaient vaccinés. Le bras plasmathérapie était davantage hypertendu, le bras standard était davantage diabétique. Presque tous les patients ont reçu une corticothérapie pendant leur hospitalisation.

La mortalité à J28 était significativement diminuée dans le bras plasmathérapie (35% plasmathérapie vs 45% bras standard, p=0.03). L'étude de la stratification selon inclusion très précoce (<48h) et inclusion plus tardive (>48h) semble montrer que la plasmathérapie bénéficie surtout au sous-groupe inclusion très précoce (33% vs 47%, p<0.01). Il n'y avait pas de différence significative sur les effets indésirables. Il n'y avait pas de différence sur la durée d'hospitalisation, ni sur la mortalité à long terme.

Discussion

La discussion s'oriente d'abord sur la validité interne de l'étude. Un seul centre a eu des résultats inversés par rapport au résultat global de l'étude et le Pr Misset précise qu'il ne s'agit pas d'un effet centre (un effet global tiré par un centre) puisqu'ici le centre a tiré dans l'autre sens les résultats. Il s'agit du centre où les patients intubés étaient les moins graves. Une question est également posée par rapport aux décisions de LATA dans cette étude ouverte mais l'auteur répond qu'il est quand même peu probable qu'une injection à J1 ait pu influencer des décisions de LATA des semaines après. Enfin est relevé une certaine fragilité statistique des résultats puisque l'indice de fragilité est à 2 (calcul personnel d'un des participants), ce qui signifie que 2 patients supplémentaires décédés dans le groupe plasma auraient changé la valeur statistique de l'étude avec p>0,05. C'est moins le cas dans la strate précoce (<48h) ou cet indice est à 6.

En ce qui concerne la validité externe, une question est posée sur l'absence d'immunodéprimé dans cette étude qui reflète effectivement l'époque à laquelle elle a été menée qui est différente de la période que nous vivons actuellement ou ils sont surreprésentés. Même si les immunodéprimés ne sont pas inclus dans l'étude ils ont au moins une certaine pertinence physiologique à recevoir des plasmas puisqu'ils n'ont pas pu produire suffisamment d'anticorps. Quand on compare les résultats de cette étude aux études précédentes, ce qui frappe est l'administration plus précoce des plasmas ainsi que la cible du traitement, des patients graves : il s'agit de la première étude randomisée menée dans cette sous populations qui auparavant était mélangée à des malades moins graves dans les essais précédents. La mortalité élevée du groupe contrôle montre bien cette sélection des patients les plus graves.

En conclusion, il s'agit du premier essai montrant l'intérêt d'une plasmathérapie chez des patients intubés ventilés sévères en réanimation. Le profil de tolérance est en bon, et, même si nos patients actuels sont immunodéprimés, l'absence de ressource thérapeutique en dehors de la corticothérapie nous pousserait plutôt à les utiliser chez les patents intubés ventilés. Dans ce cas il faut les utiliser le plus précocement possible (<48h) après avoir vérifié qu'ils ont toujours du virus au niveau ORL.

Présents

Pr Benoit Misset MIR CHU Liège

Prs Boyer, Gruson, Drs Clouzeau, Bui, Champion, Guillotin, Sioniac, Godard, Prevel, Martin, Bouaoud MIR GHP CHU Bordeaux

Dr Berdaï, Pharmacologie GHP, CHU Bordeaux

Réanimateurs Clinique Bordeaux Nord, Dr Etcheverry Réanimation CH Dax, Dr St Léger Réanimation CH Périgueux, Réanimateurs CH Libourne, Dr Vareil Maladie Infectieuse CH Bayonne

La rédaction de ce document a été faite en partie par Augustin Boudoussier, interne.